TRES DÉCADAS ESTUDIANDO EL  SIGNO CLÍNICO MÁS ANTIGUO DE LA MEDICINA EL HIPOCRATISMO DIGITAL Y SU MANIFESTACIÓN COMPLETA LA OSTEOARTROPATÍA HIPERTRÓFICA.

Manuel Martínez-Lavín

Instituto Nacional de Cardiología. Mexico

Hace aproximadamente 2500 años, el Padre de la Medicina reconoció que la deformidad globosa de la punta de los dedos significaba la presencia de un grave padecimiento interno, de aquí el epónimo hipocratismo digital que se utiliza para describir dicha deformidad. A través de los siglos se corroboró que la acropaquía era heraldo de una enfermedad generalmente fatal. Decían los clásicos autores franceses “el hipocratismo digital complace al clínico al mismo tiempo que condena al enfermo”. No fue sino al final del siglo XIX con el advenimiento de la radiología cuando se descubrió que la acropaquía con frecuencia se acompañaba de una proliferación del periostio de los huesos tubulares y de derrame sinovial. El magnífico clínico francés Pierre Marie acuño entonces el término “osteoartropatía hipertrófica”  (OAH) para designar al síndrome completo.

El siglo XX definió muy bien las asociaciones clínicas de la OAH con enfermedades pulmonares. A principios del siglo pasado, la acropaquía se asociaba predominantemente a infecciones, mientras que a finales del siglo, la asociación predominante fue con neoplasias. En esa época se reconoció también que existe una forma idiopática en la cual la peculiar deformidad digital no se acompaña de patología interna alguna (OAH primaria). También se reconoció que el hipocratismo digital se presenta de manera constante en padecimientos cardiacos que producen cianosis. El siglo XX vio además la definición histológica del síndrome caracterizada por hiperplasia vascular, edema ya también proliferación fibroblástica y osteoblástica. Toda esta patología se localiza preferentemente en las partes terminales de las extremidades.

Sin duda la OAH es un síndrome muy antiguo ya que se han encontrado evidencias de esta patología en esqueletos mesoamericanos que datan de los tiempos hipocráticos. Además de los humanos, la OAH afecta a los otros mamíferos vertebrados. En los animales la OAH se asocia con las mismas enfermedades descritas en los seres humanos. Sin embargo queda por desarrollar un modelo de OAH en mamíferos menores asequible a estudios experimentales.

 

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Nuestras investigaciones acerca de su etiopatogenia:

Durante los últimos 30 años se han publicado una serie de estudios prospectivos controlados acerca de los mecanismos etiopatogénicos de la OAH. Es importante resaltar este punto ya que en esta área no existían previamente estudios controlados y las teorías etiopatogénicas se basaban en opiniones personales derivadas de observaciones clínicas aisladas. Como primer paso se sometió al rigor del método científico las teorías vigentes que sugerían que la ferritina "reducida" era la causa de la acropaquia. Estudios controlados mostraron que esto no es así.

Cualquier teoría que intente aclarar la patogenia de la acropaquía debe explicar primero las peculiaridades del síndrome, a saber: el porqué enfermedades tan diferentes inducen una deformidad digital tan peculiar, el porqué de su ubicación en la parte más distal de las extremidades y su evolución centrípeta. Dicha teoría deberá también mencionar los mecanismos que llevan a las alteraciones hísticas propias del síndrome, como lo son la activación de las células endoteliales, el edema y el depósito excesivo de fibras colágenas. En 1987 se propuso una hipótesis unificadora la cual ha tenido sustento experimental subsecuente. Dicha hipótesis se pueden resumir de la siguiente manera: La mayoría de enfermedades asociadas a la OAH tienen en común alteración de la función pulmonar. Tal alteración puede ser por exclusión de dicho órgano de la circulación, lo cual es evidente en los casos de cardiopatía congénita cianótica debido a los cortocircuitos venoarteriales, pero también está presente en el cáncer de pulmón, en la poliposis intestinal y en el síndrome hepato-pulmonar de la cirrosis hepática. Un modelo clínico ejemplar se presenta en los casos de persistencia del conducto arterioso con reversión de flujo. En dichos casos la acropaquía está presente sólo en las extremidades cianóticas. La ausencia de alteraciones inflamatorias y autoinmunes llevó a proponer que la OAH se debía a la presencia en la circulación sistémica de un factor de crecimiento para fibroblastos que en situaciones normales se inactiva en el pulmón. Hay que recordar que fue precisamente en la década de los ochentas cuando se descubrieron los factores de crecimiento para fibroblastos. Mas tarde Dickinson y Martin sugirieron que dicho factor podría ser derivado de plaquetas. La base de su propuesta es el modelo matemático iconoclasta que sugiere que en situaciones normales todas las plaquetas se originan en el pulmón como producto de la fragmentación progresiva de los megacariocitos en el árbol arterial pulmonar el cual es altamente dicotomisado. Los pulmones tienen una estructural fractal. En los casos de cortocircuitos venoarteriales los megacariocitos que normalmente se fragmentan en el pulmón, pasarían a la circulación sistémica y viajando junto con los otros elementos formes de la sangre en flujo axial, alcanzarían así las partes más distales de la circulación sistémica. Allí activarían a las células endoteliales las cuales liberarían factores de crecimiento para fibroblastos. La base de esta propuesta se deriva de la configuración de la curva de distribución del volumen plaquetario, la cual es logartimicamente normal. Los físico-matemáticos han mostrado que esta curva de distribución de volumen significa necesariamente un fenómeno de fragmentación progresiva.

Los estudios en pacientes con cardiopatía congénita cianótica concuerdan con dicha manera de pensar. Estos pacientes con frecuencia muestran trombocitopenia. También muestran una curva de distribución de volumen plaquetario alterada, perdiendo su configuración log normal y por último estos pacientes tienen marcotrombocitos circulantes. Dichas alteraciones concuerdan con el modelo matemático del origen pulmonar de las plaquetas. Otra línea de investigación apoya la excesiva activación de plaquetas y de células endoteliales en este síndrome. Se ha encontrado que los pacientes con OAH cardiogénica y también aquellos con OAH idiopática tienen niveles plasmáticos elevados del antígeno asociado al factor de Von Willebrand. En suma estas evidencias sugieren que la OAH aparece como reacción a la activación del binomio plaqueta/célula endotelial localizado en la parte más distal de la circulación sistémica con la subsecuente liberación de factores de crecimiento para fibroblastos.

Quedaba por identificar al (o los) factores de crecimiento responsables de la OAH. Primero se investigó los niveles plasmáticos del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) con resultados negativos. Un caso clínico excepcional dio una pista importante en la búsqueda de la causa de la OAH. Un paciente con grave polineuropatía sensitivo-motora desarrolló hipocratismo digital. La analítica mostró una proliferación monoclonal de las gama globulinas. Se concluyó que dicho individuo tenía datos sugestivos de síndrome de POEMS (acrónimo en inglés para poli-neuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proliferación monoclonal y alteraciones cutáneas). Al realizar un meta-análisis de todos los casos de POEMS descritos en la literatura médica de habla inglesa se encontró que en la mayoría de ellos se relataban la presencia de hipocratismo digital Al tiempo del meta-análisis, dos grupos independientes de investigadores mostraron que los pacientes con POEMS tenían niveles circulantes muy elevados de un factor del crecimiento de reciente descripción, el llamado factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF por sus siglas en inglés). Las peculiaridades del VEGF explicaban en teoría su posible papel en la inducción de la acropaquía. VEGF es un factor de crecimiento osteogénico, angiogénico e inductor de edema. Es un factor también contenido en las plaquetas y liberado cuando estas se activan. El VEGF participa en el crecimiento y la diseminación de los tumores malignos. Además, la hipoxia facilita la acción del VEGF. Por lo tanto había una explicación hipotética de los mecanismos por los cuales diversas enfermedades hipóxicas o neoplásicas podían inducir las alteraciones hísticas de tan peculiar deformidad digital. Al estudiar los niveles circulantes de VEGF en acropaquías asociadas a diversas patologías internas, se encontraron dos variables asociadas a niveles plasmáticos elevados de VEGF; la hipoxia y la acropaquía. Otro caso clínico excepcional reforzó la propuesta de que el VEGF juega un papel central en el desarrollo de la OAH. Una mujer adulta con dolor óseo incapacitante que desarrolló hipocratismo digital. Los estudios mostraron que el síndrome estaba asociado a un tumor pulmonar maligno. Los niveles plasmáticos pre-operatorios del VEGF estaban sumamente elevados. La extirpación del tumor fue seguida por una desaparición dramática del dolor y de la acropaquía. Los niveles post-operatorios del VEGF se normalizaron. El estudio histoquímico del tumor mostró una expresión excesiva de VEGF. Siete años después de la cirugía la paciente se encuentra sana.

Estas evidencias proponen que el VEGF juega un papel primordial en el desarrollo y el mantenimiento de la OAH.

Se ha descrito más recientemente por otros grupos de investigadores, que las personas con la forma primaria de la OAH tiene variaciones genéticas asociadas con una producción excesiva de prostaglandina E2. Esta prostaglandina se inactiva en el pulmón y promueve la proliferación ósea. Estos autores proponen que la prostaglandina E2 es la causa de la OAH. Los estudios genéticos al respecto son contundentes, sin embargo creemos poco probable que la prostaglandina sea la causa final de la OAH. Ya que existen potentes medicamentos antiinflamatorios que inhiben a las prostaglandinas. No se ha visto que con el uso de estos medicamentos haya una regresión de la OAH. Es más probable que las prostaglandinas actúen más bien como agentes "facilitadores" para el desarrollo de la OAH. Está comprobado que la acción de las psotaglandinas sobre el hueso está mediada precisamente por el VEGF.
Es claro que se necesita más investigaciones para definir la causa de la OAH.

• Investigaciones clínicas.

El examen físico es de capital importancia para el diagnóstico de la OAH ya que los dedos hipocráticos son inconfundibles. La prominencia de los dedos en palillo de tambor se puede medir de manera fácil por medio del "Índice Digital". Utilizando un hilo de cáñamo se mide el perímetro de cada dedo de la mano en dos niveles: a la altura del lecho ungueal (LU) y a la altura de la articulación interfalángica distal (IFD), si la adición de las diez proporciones LU/IFD suma mas de diez, se demuestra la presencia de la acropaquía. El Índice Digital pretende ser útil en la comparación de grupos de pacientes o respuestas a tratamiento.

La otra característica clínica esencial de la OAH es la proliferación del periostio de los huesos tubulares, la cual aparece en las etapas avanzadas de la enfermedad. Dicha periostosis se puede apreciar a simple vista en áreas en donde el esqueleto no está cubierto por tejido muscular, como es el caso de las muñecas y los tobillos. La periostosis puede acompañarse de dolor a la palpación. El derrame articular es una alteración frecuente y afecta las grandes articulaciones. No se puede hablar de una verdadera artritis, ya que la palpación no muestra hipertrofia de la membrana sinovial y la artocentesis revela un líquido con escaso infiltrado inflamatorio, siendo la cuenta celular menor a 1000 por CC. Se sugiere que el derrame sinovial de la OAH es una reacción "simpática" a la periostosis subyacente.

Debido a que la OAH se asocia a una variedad de patologías internas, con frecuencia se encuentran las anormalidades asociadas a tales enfermedades. Entre estas destacan la cianosis, la cual se muestra cuando la OAH es secundaria a enfermedades cardiopulmonares. Mención especial merece la cardiopatía congénita cianótica que se puede considerar el prototipo de enfermedad asociada a OAH ya que prácticamente todos los pacientes con esta grave cardiopatía muestran grados avanzados de hipocratismo digital y más de la tercera parte de ellos tienen adicionalmente periostosis en los huesos tubulares. No existe otra enfermedad que tenga tan alto grado de asociación con la OAH. Los pacientes con cardiopatías congénitas cianóticas a menudo muestran la concomitancia de dos enfermedades reumáticas, la OAH y la gota. La acropaquía tiroidea se caracteriza por una periostosis florida localizada en los pequeños huesos de las manos.

La forma primaria de OAH tiene una clara predisposición hereditaria ya que aproximadamente la tercera parte de estos pacientes reconocen a algún pariente cercano con la misma patología. La mayoría de los afectados son varones con una proporción de 10 a 1. Este grupo de pacientes frecuentemente muestra una hipertrofia cutánea diseminada la cual se denomina paquidermoperiostosis. La hipertrofia endurece los rasgos faciales y puede llegar al extremo del cutis verticis girata en el cual el cuero cabelludo toma una configuración corrugada que simula a los surcos cerebrales. En esta forma idiopática de OAH se observan frecuentemente alteraciones glandulares cutáneas como lo son la hiperhidrosis, la seborrea o el acné (alteraciones cutáneas parecidas a lo que sucede en el síndrome de POEMS). La actividad de la enfermedad generalmente se limita al período de desarrollo. Dicha forma primaria ha permitido estudiar a la OAH en su manifestación pura, no contaminada por los síntomas y signos de las graves enfermedades subyacentes que de manera característica acompañan a la OAH secundaria. Existe un interesante palíndromo clínico; los pacientes con OAH primaria pueden desarrollar como manifestaciones tardías alteraciones clínicas que en otros casos son la causa de la OAH secundaria. Así la persistencia del conducto arterioso, la enfermedad inflamatoria intestinal o la mielofibrosis pueden ser la causa o el efecto de la OAH.

• Investigaciones radiológicas.

La radiología de las extremidades es un método útil para estudiar a los pacientes con OAH. Con frecuencia se detectan anormalidades en pacientes asintomáticos. Es importante subrayar que el hipocratismo digital se acompaña de un remodelado óseo de la falangeta subyacente, lo que puede manifestarse como acro-osteolísis, o bien hipertrofia del penacho. Dichas alteraciones se muestran predominantemente en las extremidades inferiores.

La periostosis es un proceso ordenado que evoluciona en tres dimensiones: en el número de huesos afectados, en el sitio de la afección de determinado hueso y en la apariencia de la periostosis. Así en etapas tempranas hay pocos huesos afectados (generalmente las tibias y los peronés), la periostosis afecta las diáfisis y tiene una configuración monolaminar. En estadios avanzados, se afectan todos los huesos tubulares. Además de las diáfisis se alteran las metáfisis y las epífisis y la proliferación perióstica se torna multilaminar . La periostosis en un proceso simétrico que afecta primero los huesos distales de las extremidades inferiores y evoluciona de manera centrípeta. La forma primaria y la secundaria muestran una proliferación perióstica similar. Estas características radiográficas permiten diferenciar a la OAH de otros padecimientos periósticos. Estudios avanzados de imagen como los son la tomografía axial computada y la resonancia magnética permite definir alteraciones óseas adicionales, como lo son irregularidades endosteales y canales vasculares prominentes. Los estudios radiológicos y permiten reconocer esta entidad en los restos esqueléticos siglos después de la muestre del individuo.

Tratamiento: La extirpación del tumor primario o la corrección de la cardiopatía subyacente es seguida por una desaparición de la OAH. Los antiinflamatorios no esteroideos son generalmente efectivos en los casos que presentan dolor óseo. Varios estudios no controlados han encontrado eficaz el uso de pamidronato y otros bifosfonatos.

 

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Reflexiones finales:

Si la investigación es la búsqueda de lo nuevo, de lo útil y de ser posible de lo bello; el entorno de la OAH llena con mucho estas virtudes. La OAH es un síndrome perfectamente bien definido e inconfundible. Su linaje es singular, siendo el Padre de la Medicina Hipócrates quien reconoció su signo cardinal hace más de 20 siglos. En el mundo de la Medicina, la OAH se ubicaba en "tierra de nadie", soslayada por cardiólogos, neumólogos y reumatólogos. Esto ha permitido recoger los conocimientos generados en otras áreas de la medicina y aplicarlos al estudio de esta deformidad tan peculiar. El estudio de la OAH obliga a adentrarse en diversos territorios de la medicina interna y explorar los amplios campos de la antropología
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Las investigaciones arriba descritas fueron posibles gracias al trabajo entusiasta de un grupo de médicos del departamento de reumatología. Mención especial merece el Dr. Carlos Pineda Villaseñor. Todo este esfuerzo solamente se podría llevar a cabo dentro de una institución con libertad para la investigación y ambiente académico de excelencia. Tales son las características de Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez.

El esclarecimiento de los mecanismos de la OAH tiene no solo importancia arqueológica sino que necesariamente ayudará a entender la patogenia de sus múltiples padecimientos subyacentes Ayudará también a entender los trastornos de la hemodinámica cardio-pulmonar, de la biología del cáncer y de los factores de crecimiento.

 

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